QUE FAUT-IL SAVOIR DES NOUVEAUX VARIANTS?

 

Auteur: Menahem Bregegere,PhD, 

Contributeurs: Irene Fermont MD, MSC, Ayalah Livneh MD, MSc

Published Date : 31 January 2021

 

Que faut-il savoir des nouveaux variants du COVID ?

L'apparition de nouveaux variants du SARS-CoV-2 a coïncidé avec une flambée d'infections en Grande Bretagne, en Afrique du Sud et au Brésil. Maintenant, ces variants se répandent de par le monde. Que sont-ils, et quels sont leurs dangers ?

 

Tous Les Virus 'mutent': des erreurs se produisent dans leur réplication, et se transmettent à leur
descendance. On a estimé que le génome du SARS-CoV-2 accumule environ 25 mutations par an,
un taux deux fois moins élevé que celui de la grippe [1] . La grande majorité de ces mutations
sont sans conséquences, mais certaines d'entre elles peuvent augmenter la virulence [2].

1-Le variant britannique, B.1.1.7

Le variant britannique, B.1.1.7, est apparu en septembre 2020. Il arbore 17 mutations par
rapport à la souche originale de Wuhan de janvier 2020 [3]. Huit de ces mutations concernent
la protéine de surface du virus ('S'), qui lui sert de 'clé' pour entrer dans la cellule. Parmi elles,
deux sont situées sur le domaine de liaison ('RBD') avec le récepteur ACE2, qui fonctionne
comme une 'serrure' permettant au virus d'ouvrir et de traverser la membrane cellulaire [4].
Ces deux mutations, N501Y et P681H, sont susceptibles de faciliter l'entrée du virus dans la cellule
et d'augmenter sa virulence. Des mesures physico-chimiques montrent en effet que la mutation
N501Y améliore la stabilité de la liaison chimique entre la protéine S et le RBD[5]. 

 

Les mutations du variant britannique peuvent-elles compromettre l'efficacité des vaccins ?

 

Les vaccins Pfizer et Moderna utilisent la protéine S originale comme immunogène, et on pourrait craindre qu'un changement dans cette protéine permette au variant d'échapper aux anticorps spécifiques suscités par le vaccin. Il a été montré cependant que les sérums de personnes ayant reçu le vaccin Pfizer ont le même pouvoir neutralisant sur le variant B.1.1.7 que sur le virus d'origine [6] [7],. Ceci suggère que B.1.1.7 n'échappe pas à l'immunité acquise au moyen du vaccin.

2-Le variant sud africain
 

Un second variant, nommé 501Y.V2, s'est répandu en Afrique du Sud en octobre 2020, qui est aussi plus contagieux [8]. Il possède huit mutations dans la protéine S, dont trois changements d'aminoacides dans le RBD (K417N, E484K et N501Y), et quatre changements d'aminoacides et une délétion dans la boucle N5 du domaine N-terminal [9]. Ces mutations peuvent être la cause de la virulence accrue.  

Elles sont également susceptibles de compromettre l'immunité acquise par primo-infection avec le virus d'origine, ou par vaccination. On a observé en effet que le variant 501Y.V2 échappe complètement à trois classes d'anticorps monoclonaux thérapeutiques dirigés contre le RBD ou la boucle N5, et qu'il échappe partiellement ou complètement aux anticorps neutralisants du plasma de patients COVID convalescents [10,[11],, ce qui pose la question de sa sensibilité aux vaccins actuels.

 

3-Le variant brésilien 

Un autre variant a été détecté au Brésil en décembre 2020. Ce variant, nommé P.1, porte 17 substitutions d'aminoacides et trois délétions, parmi lesquelles trois substitutions dans le RBD (K417N,E848K et N501Y) et une délétion del11288-11296 dans le gène orf1b, qui se retrouvent dans le variant 501Y.V2 [12]. 

 

Les vaccins ARNm et les mutants brésiliens et sud africains 

Ces caractères communs sont apparus indépendamment, ce qui suggère que 501Y.V2 et P.1 ont évolué de manière convergente vers un nouveau phénotype. De plus, ils se sont développés dans des zones déjà été largement infectées par le COVID de Wuhan, ce qui fait craindre qu'ils échappent à l'immunité acquise lors d'une primo-infection. Pour clarifier ceci, il faut examiner la fréquence effective des réinfections chez les individus déjà exposés au virus dans ces zones [12]12. 

On peut s'attendre à ce que 501Y.V2 et P.1, qui partagent les mêmes mutations dans le RBD, aient le même type de résistance à l'immunité anti-protéine S conférée par les vaccins.

4- Le variant californien

Un autre variant, CAL.20C, s'est largement répandu en Californie[13], et il vient de faire son entrée en Israël en janvier 2021 [14]. D'autres variants peuvent survenir, de l'extérieur ou de l'intérieur. Ils nous poussent chaque fois à remettre en question et à approfondir notre compréhension de la pandémie.

 

5- Les composantes de la réponse immunitaire

La réponse immunitaire a deux composantes principales, une humorale (anticorps) et une cellulaire (lymphocytes T cytotoxiques). Les anticorps anti-COVID neutralisants sont dirigés principalement contre la protéine S [15], mais les cellules cytotoxiques reconnaissent aussi d'autres protéines virales [16].

En cas d'infection naturelle, l'immunité cellulaire est donc moins sensible que l'immunité humorale aux modifications de la protéine S. Les données génétiques et pharmacologiques suggèrent que l'immunité cellulaire seule peut en effet bloquer la propagation du virus, même en l'absence d'anticorps neutralisants [17].


Après vaccination avec l'ARNm de protéine S, cependant, l'immunité cellulaire n'est stimulée que par la protéine S, de sorte que toute la réponse immunitaire est potentiellement sensible aux modifications de S, et que l'immunité résiduelle repose uniquement sur les épitopes inchangés.

6- L'adaptabilité des vaccins ARNm

Une ressource précieuse des vaccins ARNm est leur facilité d'adaptation : après la première vague de vaccination, il est possible de produire, par mutagénèse dirigée [18], une nouvelle version du vaccin portant les mutations du virus. L'opération est très simple à réaliser, ce qui a permis à Ugur Sahin, PDG du laboratoire allemand BioNTech, d'assurer sans exagération qu'il était "capable techniquement de délivrer un nouveau vaccin en six semaines" [19]. Ajoutons que les tests probatoires pour un tel vaccin seraient considérablement simplifiés.

7- Détection des nouveaux variants par la PCR

Les mutations des nouveaux variants n'empêchent pas la détection des personnes contaminées par PCR, car le test PCR peut être basé sur la détection de plusieurs gènes du virus. Si un gène viral n'est pas amplifié à cause d'une mutation, les autres seront amplifiés normalement. L'absence d'amplification d'un gène est d'ailleurs un moyen de mettre en évidence un éventuel mutant [20].

8- Les variants entraînent-ils un risque accru aux enfants?

Devant la forte proportion d'enfants atteints du COVID en Grande Bretagne et en Afrique du Sud quand les nouveaux variants se sont répandus, la question a été soulevée de savoir si les variants faisaient courir un risque accru aux enfants. De premières études épidémiologiques n'ont pas trouvé de corrélation significative [21]. Cependant, on a trouvé en Israël une fréquence accrue de maladies graves chez les jeunes et chez les femmes enceintes, ce qui a amené les autorités à rendre la vaccination prioritaire pour ces deux catégories [22].

9- Les vaccins à ARNm nécessitent-ils une adaptation?

 

Dans une déclaration du 25 janvier 2021, Moderna a confirmé que la protection de son vaccin est atténuée vis-à-vis du variant sud-africain 501Y.V2, et annoncé la mise en œuvre d'un deuxième vaccin, à utiliser comme piqûre de rappel pour compléter la protection contre les variants de ce type [23].

Une publication préliminaire rapporte que différentes combinaisons de mutations présentes dans 501Y.V2, quand elles sont reportées dans un virus manipulé, ne modifient pas sensiblement le pouvoir neutralisant du vaccin Pfizer [24]. Mais ces mutations n'ont pas été testées toutes ensemble, de sorte que ce résultat ne reflète pas nécessairement la résistance réelle du variant.

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References

 

  1. Moshiri, N. 2020. Coronavirus seems to mutate much slower than seasonal flu. Live Sicence, April 06, 2020. https://www.livescience.com/coronavirus-mutation-rate.html 

  2. Callaway, E. 2020. Making sense of coronavirus mutations. Nature 585, 174-178. https://www.nature.com/articles/d41586-020-02544-6

  3. Wise, J. 2020. Covid-19: New coronavirus variant is identified in UK. British Medical Journal 371, m4857.

  4. https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4857

  5. Rambaut, A., Loman, N., Pybus, O., et al. 2020. Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations. Virological.org . https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563

  6. Starr, T. N., Greaney, A. J., Hilton, S. K., et al. 2020. Deep mutational scanning of SARS-CoV-2 receptor binding domain reveals constraints on folding and ACE2 binding. Cell 182 (5) 1295-1310.      https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31003-5

  7. Muik, A., Wallischn A. K., Sänger, B., et al. 2O21. Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine-elicited sera. bioRxiv Preprint doi:        https://doi.org/10.1101/2021.01.18.426984

  8. Rees-Spear, C., Muir, L., Griffith, S. A., et al. 2021.The impact of Spike mutations on SARS-CoV-2 neutralization. bioRxiv Preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.15.426849

  9. Threat Assessment Brief. 2020. Rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom. European Center for Disease Prevention and Control. December 20, 2020. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/SARS-CoV-2-variant-multiple-spike-protein-mutations-United-Kingdom.pdf

  10. Tegally, H., Wilkinson, E., Giovanetti, M., et al. 2020. Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. medRxiv Preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640

  11. Wibmer, C. K., Ayres, F., Hermanus, T., et al. 2021. SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma. bioRxiv Preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.18.427166

  12. Cele, S., Gazy, I., Jackson, L., et al. 2021. Escape of SARS-CoV-2 501Y.V2 variants from neutralization by convalescent plasma. medRxiv Preprint

  13. Faria, N., Claro, I. M., Candido, D., et al. 2020. Genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in Manaus: preliminary findings. Virological.org. https://virological.org/t/genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-manaus-preliminary-findings/586

  14. Zhang, W., Davis, B. D., Chen, S. S., et al. 2021. Emergence of a novel SARS-CoV-2 strain in Southern California, USA. medRxiv Preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.18.21249786

  15. Yanko, A. 2021. Health Ministry reports first case of California virus varriant. Ynet News (24/01/2021) https://www.ynetnews.com/health_science/article/SykZEVo1O

  16. Piccoli, L., Park, Y.-J., Tortorici, M. A., et al. 2020. Mapping neutralizing and immunodominant sites on the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain by structure-guided high-resolution serology. Cell 183, 1024-1042. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31234-4

  17. Grifoni, A., Weiskopf, D., Ramirez, S. I., et al. 2020. Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell 181, 1489-1501. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7237901/pdf/main.pdf

  18. Sette, A., and Crotty, S. 2021. Adaptive Immunity to SARS-CoV-2 and COVID 19. Cell 184. Doi: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00007-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421000076%3Fshowall%3Dtrue

  19. Hemsley, A, Arnheim, N., Toney, M. D., et al. 1989. A simple method for site-directed mutagenesis using the polymerase chain reaction. Nucleic Acids Research 17 (16), 6545-6551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2674899/

  20. Jordans, F. 2020. BioNTech CEO confident vaccine will work on UK variant. AP News, December 22, 2020. https://apnews.com/article/europe-europe-coronavirus-pandemic-united-states-8555f433c0cd8ea8c58040e3f7aa0e91

  21. Mahase, E. 2020. Covid 19: What have we learnt about the new variant in the UK? British Medical Journal 371, m4944. https://www.bmj.com/content/bmj/371/bmj.m4944.full.pdf

  22. Lewis, D. 2021. What new COVID variants mean for school is not yet clear. Nature News (21/01/2021). https://www.nature.com/articles/d41586-020-00502-w

  23. Yanko, A. 2021. Health Ministry reports first case of California virus varriant. Ynet News (24/01/2021). https://www.ynetnews.com/health_science/article/SykZEVo1O

  24. Grady, D., Mandavilli, A., and Thomas, K. 2021. As Virus Grows Stealthier, Vaccine Makers Reconsider Battle Plans. New York Times (25/01/2021).             https://www.nytimes.com/2021/01/25/health/coronavirus-moderna-vaccine-variant.html?action=click&campaign_id=154&emc=edit_cb_20210125&instance_id=26394&module=RelatedLinks&nl=coronavirus-briefing&pgtype=Article&regi_id=119747367&segment_id=50223&te=1&user_id=fb7f4fabf7eef290361aaba4ad96756dk

  25. Xie, X., Liu, Y., Liu, J. et al. 2021. Neutralization of spike 69/70 deletion, E484K, and N501Y SARS-CoV-2 by BNT162b2 vaccine-elicited sera. bioRxiv Preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.27.427998

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